從源頭保障藥品安全性和有效性
2015年12月31日
真實、規(guī)范、完整的臨床試驗，是藥品安全性和有效性的源頭保障。如果臨床試驗數(shù)據(jù)存在問題，不僅給老百姓用藥安全帶來隱患，也嚴(yán)重影響我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。7月22日以來，食品藥品監(jiān)管總局開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作，11月起組織力量分兩批對真實性存在疑點(diǎn)的部分生物等效性試驗項目進(jìn)行核查，發(fā)現(xiàn)有22家企業(yè)申報的24個注冊申請的臨床試驗數(shù)據(jù)存在不真實、不完整等問題。這個被稱為“史上最嚴(yán)”的臨床試驗數(shù)據(jù)核查，目前工作進(jìn)展如何？核查政策有哪些？如何處理臨床試驗數(shù)據(jù)造假的行為人？對此，食品藥品監(jiān)管總局副局長吳湞就藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作接受記者采訪。
部分臨床試驗數(shù)據(jù)存在不真實、不完整等問題
記者：為什么開展臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查？
吳湞：藥物臨床試驗數(shù)據(jù)是判定藥品有效性和安全性的重要依據(jù)，對其數(shù)據(jù)進(jìn)行核查是藥品審批上市前的法定程序。針對部分藥品注冊申請中的臨床試驗數(shù)據(jù)不真實甚至弄虛作假問題，7月22日食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，全面啟動藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作，目的是以此為切入點(diǎn)，規(guī)范我國藥物臨床試驗?zāi)酥琳麄€藥品研發(fā)工作和生產(chǎn)經(jīng)營行為，推動醫(yī)藥行業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和轉(zhuǎn)型升級，實現(xiàn)上市產(chǎn)品有效性、安全性、質(zhì)量可控性達(dá)到或接近國際先進(jìn)水平，更好地滿足公眾用藥需求。這也是落實國務(wù)院關(guān)于改革藥品審評審批制度的重點(diǎn)任務(wù)。
30年前，美國一些制藥企業(yè)為搶先申報仿制藥申請也曾出現(xiàn)過大量數(shù)據(jù)造假行為。美國藥監(jiān)部門制訂了嚴(yán)厲打擊數(shù)據(jù)造假的政策，對仿制藥行業(yè)進(jìn)行了徹底整頓。
記者：臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作進(jìn)展情況如何？
吳湞：此次藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查涉及7月22日前總局收到的1622個待審藥品注冊申請，其中新藥948個，仿制藥503個，進(jìn)口藥171個。在企業(yè)自查階段，申請人要求撤回的注冊申請317個。11月起，總局組織力量分兩批對真實性存在疑點(diǎn)的部分生物等效性試驗項目進(jìn)行核查，分別于11月11日、12月7日發(fā)布公告，對臨床試驗數(shù)據(jù)存在不真實、不完整問題的22家企業(yè)24個注冊申請，作出不予批準(zhǔn)的處理。截止12月14日，申請人主動撤回藥品注冊申請合計727個。
記者：臨床試驗數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)了哪些問題？
吳湞：從已結(jié)束的兩批臨床試驗數(shù)據(jù)核查情況看，影響技術(shù)審評的問題主要分兩大類，一類是真實性問題，一類是規(guī)范性、完整性問題。真實性方面，主要包括編造數(shù)據(jù)、篡改數(shù)據(jù)、瞞報數(shù)據(jù)、原始數(shù)據(jù)無法溯源、試驗用藥品不真實等。例如，生物樣本分析測試使用的儀器出廠合格報告時間晚于試驗測定完成時間；試驗結(jié)果時間早于進(jìn)樣時間；進(jìn)行對比研究的試驗制劑和參比制劑為同一制劑；瞞報嚴(yán)重不良事件、違背試驗方案的合并用藥；關(guān)鍵儀器設(shè)備變賣、備份光盤丟失，全部數(shù)據(jù)無法溯源等。這類行為，多數(shù)具有明顯的主觀故意性，嚴(yán)重危及申報上市藥品的有效性和安全性。
完整性和規(guī)范性方面問題，主要是部分臨床數(shù)據(jù)缺失，不足以做出有效性和安全性的判斷；違反藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）相關(guān)規(guī)定的行為，包括試驗用藥品管理混亂、違背試驗方案操作、生物樣本分析不科學(xué)、方法學(xué)評價與樣品檢測交叉等，這些行為也影響審評機(jī)構(gòu)做出藥品有效性和安全性的判斷。
臨床試驗數(shù)據(jù)造假從重處罰
記者：產(chǎn)生上述問題的原因是什么？
吳湞：初步分析，產(chǎn)生這些問題的主要原因：一是申請人沒有按照GCP相關(guān)規(guī)定履行對臨床試驗行為的監(jiān)督責(zé)任。有的對臨床試驗過程不參與、不監(jiān)督，有的授意或者默許臨床試驗造假。申請人委托的臨床試驗合同組織（CRO）對試驗行為沒有履行相應(yīng)的監(jiān)督責(zé)任，有的CRO甚至成為規(guī)避監(jiān)管、弄虛作假的“教唆者”。二是臨床試驗研究者違反臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范，有關(guān)規(guī)定沒有將試驗中的數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整、及時、合法地載入病歷和病例表中，不真實填寫有關(guān)數(shù)據(jù)，甚至篡改數(shù)據(jù)。三是臨床試驗機(jī)構(gòu)對臨床研究項目管理不力，對研究結(jié)果不審查、不把關(guān)。四是有的藥品監(jiān)管部門對臨床試驗現(xiàn)場檢查流于形式。
臨床試驗數(shù)據(jù)不真實、不完整，有著深刻的歷史和社會原因。我國現(xiàn)代制藥業(yè)起步較晚，歷史上藥品嚴(yán)重短缺。改革開放以來，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有了巨大發(fā)展，基本解決了藥品可及性問題。近十幾年來，我國采取集中藥品上市審批權(quán)限、提高國家藥品審批標(biāo)準(zhǔn)、提升藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平等措施，努力提高藥品質(zhì)量，但部分藥品質(zhì)量與原研產(chǎn)品質(zhì)量療效等方面仍存在不小的差距，藥品研發(fā)基礎(chǔ)薄弱，臨床試驗管理監(jiān)督薄弱，藥品審評力量薄弱。這些問題既有藥品行業(yè)自身發(fā)展的問題，也與整個社會對知識產(chǎn)權(quán)尊重不夠、對藥品臨床試驗者的勞動尊重不夠、藥品營銷領(lǐng)域“劣幣”驅(qū)逐“良幣”、醫(yī)療機(jī)構(gòu)“以藥補(bǔ)醫(yī)”的社會環(huán)境有關(guān)系。
記者：如何處理臨床試驗數(shù)據(jù)造假的行為人？
吳湞：對被查出臨床數(shù)據(jù)真實性存在問題的，要立案調(diào)查，在查清事實的基礎(chǔ)上，分清各方責(zé)任。原則上，藥品上市申請人是藥物臨床試驗的發(fā)起者和受益者，需對注冊申報的數(shù)據(jù)承擔(dān)全部法律主體責(zé)任；藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)項目研究者和CRO是受申請人委托從事藥物臨床試驗的具體承擔(dān)者，對數(shù)據(jù)真實性、完整性等問題承擔(dān)直接責(zé)任；藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)是臨床試驗行為的管理者，屬于間接責(zé)任。具體處罰措施在總局第117號公告和第230號公告中都已經(jīng)明確。
這里要說明的是，數(shù)據(jù)不真實屬于臨床試驗中很嚴(yán)重的問題，但在實際處理中不會一律認(rèn)定為故意造假。對于已查明多個品種存在真實性問題的申請人和臨床試驗機(jī)構(gòu)，對其申報或承擔(dān)的其他申報項目，原則上不予審評審批；如果申請人或臨床試驗機(jī)構(gòu)自查后認(rèn)為能夠保證數(shù)據(jù)真實可靠的申報項目，申請人和臨床試驗機(jī)構(gòu)可以自己“舉手”申請監(jiān)管部門進(jìn)行現(xiàn)場核查。當(dāng)然，如果檢查中發(fā)現(xiàn)仍存在真實性問題的，要從重處罰。
記者：自查核查的政策和措施有哪些？
吳湞：概括地說，一是自查糾錯從寬，被查處理從嚴(yán)。在自查階段，申請人發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)資料存在問題主動撤回的不公布名單、不追究責(zé)任；在總局核查前撤回的，公布責(zé)任單位和責(zé)任人的名單，但不追究責(zé)任；對主動撤回的注冊申請，原批件繼續(xù)有效，申請人可以完善后重報。被核查出存在問題影響對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性判斷的，不予批準(zhǔn)，公布責(zé)任單位和責(zé)任人的名單，涉嫌違法的還要依法追究責(zé)任。二是嚴(yán)懲故意造假，允許規(guī)范補(bǔ)正。對核查中發(fā)現(xiàn)的問題，要嚴(yán)格區(qū)分?jǐn)?shù)據(jù)不真實和不規(guī)范、不完整兩類性質(zhì)不同的問題。數(shù)據(jù)不真實問題，屬于主觀故意的，必須嚴(yán)肅查處，追究申請人、藥物臨床試驗研究者及其他負(fù)有直接管理責(zé)任的人員、CRO責(zé)任人的責(zé)任并對外公布；對真實性存疑而申請人、藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)或合同研究組織有證據(jù)證明其數(shù)據(jù)真實，經(jīng)查證屬實的，不視為故意造假。對不規(guī)范行為不能作出合理解釋及數(shù)據(jù)不完整，不能作出安全性、有效性判斷的，其注冊申請不予批準(zhǔn)；對不規(guī)范行為能夠作出合理解釋，對不完整的數(shù)據(jù)能夠進(jìn)行補(bǔ)正，并證明其有效性安全性的，申請人可以補(bǔ)正后由審評中心按程序?qū)徳u。對藥物臨床試驗數(shù)據(jù)造假的，不得混同不規(guī)范、不完整問題，大事化小、重事輕處；對不規(guī)范、不完整問題，要防止錯判為數(shù)據(jù)造假。三是不追求撤回數(shù)量，只看數(shù)據(jù)是否真實完整規(guī)范。對各地區(qū)、各申報企業(yè)、各醫(yī)療機(jī)構(gòu)撤回多少，沒有數(shù)量要求。是否撤回由申請人、醫(yī)療機(jī)構(gòu)在自查基礎(chǔ)上自行決定，任何單位不得強(qiáng)制要求申請者撤回。醫(yī)療機(jī)構(gòu)要求申請者撤回的，需說明原因，并向當(dāng)?shù)厥〖壥称匪幤繁O(jiān)管部門報告其存在真實性、完整性、規(guī)范性的具體問題。個別醫(yī)療機(jī)構(gòu)以停止采購企業(yè)藥品強(qiáng)制要求企業(yè)撤回的做法是不可取的。
加強(qiáng)對臨床數(shù)據(jù)的核查要成為常態(tài)
記者：對《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》發(fā)布后提出的藥品上市申請是否進(jìn)行自查核查？
吳湞：加強(qiáng)對臨床數(shù)據(jù)的核查要成為常態(tài)?？偩忠延?2月17日發(fā)出《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查的通知》，各地食品藥品監(jiān)管部門要組織對第117號公告中未列入核查名單的藥品上市申請，特別是7月22日后申報注冊的藥物臨床試驗進(jìn)行數(shù)據(jù)核查，并于2016年1月底前報告核查結(jié)果。對第117號公告后的申報上市注冊申請中仍發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)造假的申請人、藥物臨床試驗研究者及其他負(fù)有直接管理責(zé)任的人員、合同研究組織責(zé)任人要從重處理。
凡是待審評上市的藥品必須逐一開展臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查?？偩炙帉徶行呐c核查中心要及時溝通進(jìn)入審評程序的品種信息和核查結(jié)果，及時做出藥品審評結(jié)論；鼓勵臨床試驗工作較好的申請人主動提出數(shù)據(jù)核查，總局及時進(jìn)行臨床試驗數(shù)據(jù)核查。
記者：對下一步加強(qiáng)臨床試驗管理有何考慮？
吳湞：臨床試驗數(shù)據(jù)核查中發(fā)現(xiàn)的種種問題提示我們，必須加強(qiáng)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、CRO研發(fā)能力建設(shè)及藥監(jiān)部門監(jiān)管能力建設(shè)。我們將聯(lián)合相關(guān)部門，以臨床試驗管理的薄弱環(huán)節(jié)和核查發(fā)現(xiàn)的突出問題為切入點(diǎn)，開展臨床試驗培訓(xùn)工作，提高臨床試驗管理和研發(fā)水平。按照我國GCP相關(guān)規(guī)定，以加強(qiáng)機(jī)構(gòu)辦公室建設(shè)和落實主要研究者（PI）責(zé)任入手，從源頭上確保藥品研發(fā)數(shù)據(jù)科學(xué)、真實、可靠。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、現(xiàn)代藥學(xué)是我們從西方國家學(xué)來的，應(yīng)當(dāng)在研發(fā)生產(chǎn)審評使用等方面與國際接軌，這樣我們的藥品制劑才能走向國際市場，才能成為真正意義的制藥大國。臨床研究是一個醫(yī)學(xué)院特別是大型公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須具備的能力，不是可有可無。藥物臨床研究是醫(yī)學(xué)科學(xué)家的科研行為，具有較高風(fēng)險，且會占用醫(yī)療資源，需要有合理的報酬。既要使醫(yī)學(xué)科研人員有合理的收入，參試患者有合理的補(bǔ)償，又要考慮醫(yī)療機(jī)構(gòu)機(jī)會成本的補(bǔ)償，這樣才能把臨床研究作為科學(xué)技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展起來，從根本上解決臨床資源不足的矛盾。
我們希望藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)、CRO能夠自覺糾正臨床試驗數(shù)據(jù)不真實、不完整的問題。希望通過對極少數(shù)臨床數(shù)據(jù)造假責(zé)任人的處罰，警示和教育大多數(shù)，重建藥品研發(fā)良好的生態(tài)環(huán)境，促進(jìn)制藥行業(yè)健康發(fā)展，確保公眾用藥有效安全。
